Manuel Azaña, després de la dimissió de Niceto Alcalá Zamora, es va convertir en cap d'un govern compost per republicans i socialistes. Va posar en marxa reformes a l'exèrcit, l'educació, i la propietat agrària, amb l'objectiu de modernitzar Espanya.
També, davant la crema de convents del maig del 1931 i l'increment de la violència social i política molts l'acusen d'una actitud passiva. També se’l va acusar de instigador a el conflicte de Casas Viejas, on suposadament va ordenar l’actuació feroz dels guàrdies civils.
L'oposició de l'Església i sectors de l'Exèrcit i juntament amb la insurrecció anarquista van desestabilitzar el govern i va dimitir el setembre de 1933.
L'any 1934 funda Izquierda Republicana amb el seu partit.
Com a President de la República es va erigir a l'eix de la coalició política del Front Popular que va triomfar a les eleccions de febrer de 1936 i va formar de nou govern, compost exclusivament per personalitats dels partits republicans d'esquerra. És president de la República al maig, en substitució d'Alcalá Zamora.
Va abandonar el Madrid assetjat per les tropes franquistes l'octubre del 1936, radicant-se a Barcelona. El 27 de febrer del 1939 va presentar la seva dimissió.
A vegades se l’ha assenyalat com un dels responsables que arribés a la Guerra Civil, apuntant que la República "se li va anar de les mans" en no saber controlar a les diverses forces polítiques, algunes extremistes.